Kėdainių klestėjimą nutraukė 1654-1660 metų karas su Rusija ir Švedija. 1654 m. Rusijos kariuomenei okupavus beveik visą LDK, Kėdainiuose buvo sprendžiamas valstybės likimas. Radvilų dvare 1655 m. rugpjūtį prasidėjo derybos su Švedijos karaliaus Karolio X Gustavo atstovais dėl LDK pasidavimo Švedijai. Derybos baigėsi 1655 metų spalio 20 d. pasirašyta unija, kuria LDK nutraukė uniją su Lenkija ir naują uniją sudarė su Švedija. Iš lietuvių pusės uniją pasirašė Jonušas Radvila, bažnyčios hierarchai, LDK didikai, iš viso 1 134 įtakingi asmenys. Iš švedų pusės po unija parašus padėjo derybininkai, grafas Magnus Gabrielis de la Gardis ir Estijos gubernatorius Benediktas Škiutė. Unija sustabdė Rusijos kariuomenės veržimąsi į kraštą, tačiau buvo trumpalaikė. Didelį gyventojų nepasitenkinimą sukėlė plėšikaujantys švedų kariai. Gelbėdamiesi nuo jų ir miestą užklupusios maro epidemijos, iš Kėdainių pasitraukė daugiau kaip pusė gyventojų.

1659 m. Kėdainių savininku tapo paskutinis beišmirštančios kunigaikščių Radvilų giminės protestantiškosios Biržų ir Dubingių šakos atstovas, Jonušo Radvilos pusbrolis, Prūsijos generalgubernatorius Boguslavas Radvila. Kunigaikštis patvirtino naujus miesto valdymo ir tvarkymo nuostatus, suteikė naujų prekybos ir laivininkystės lengvatų. 1663 m. Kėdainiuose tebuvo 40 apgyvendintų sklypų ir penktadalis anksčiau dirbusių amatininkų.

XVII a. pabaigoje atgyjantį miestą nusiaubė didelis gaisras. Per jį sudegė apie 100 namų, Šviesioji gimnazija ir gimnazijos biblioteka.