1940 metų vasarą Sovietų Sąjungai okupavus Lietuvą, Kėdainių ekonominis ir visuomeninis gyvenimas apmirė. 1941 metų birželio 14 d. 378 miesto ir apylinkių gyventojai buvo ištremti į Sibirą. Tų pačių metų rugpjūčio 28 d. naciai bei jų talkininkai sušaudė 2076 Kėdainių žydus, sunaikino per 400 metų gyvavusią žydų bendruomenę. 1944 metų liepos mėnesį, traukdamiesi iš Kėdainių, naciai susprogdino buvusius grafo E. Totlebeno rūmus ir daugelį moderniosios architektūros pastatų:  gimnaziją, apskrities ligoninę, banką  „Dirvos“ kooperatyvą.

1944-1953 metais Kėdainių apylinkėse vyko partizaninis karas prieš sovietų okupantus, veikė „Vyties”, Jungtinės Kęstučio, „Prisikėlimo” apygardų partizanai. 1941-1951 m. sovietai iš Kėdainių apylinkių į Sibirą ištrėmė 2160 gyventojų. 

1944 metų rugpjūčio 2 d. į Kėdainius įžengė sovietų kariuomenė, prasidėjo antroji sovietų okupacija. Dėl gerų ir derlingų žemių Kėdainių rajonas buvo kolektyvizuotas sparčiausiai Lietuvoje. 1947 m. Dotnuvoje įkurtas pirmasis Marijos Melnikaitės vardo kolūkis, o po trejų metų rajonas buvo  visiškai kolektyvizuotas. Šeštuoju- septintuoju dešimtmečiais  Kėdainiai tapo svarbiu Lietuvos pramonės centru: 1958 metais pradėjo veikti elektros aparatūros gamykla, 1963 metais chemijos kombinatas, 1971 metais biochemijos gamykla ir cukraus fabrikas. Miestas sparčiai augo, gausėjo ir gyventojų, jų 1972 metais buvo 23,6 tūkst. Ūkio industrializacija ir kolektyvizacija turėjo neigiamų pasekmių istoriniam krašto paveldui. Augant gyventojų skaičiui, augo ir būstų poreikis, todėl senamiestyje išdygo tipiniai dviaukščiai pastatai, bažnyčios buvo paverstos sandėliais, sporto salėmis, o senieji apylinkių dvarai ir vienkiemiai suniokoti.

1988 metų liepos 26 d. Kėdainiuose ekologinio dviratininkų žygio per Lietuvą metu vėl suplevėsavo Lietuvos trispalvė, o tų pačių metų rugsėjo 15 d. miesto stadione įvyko pirmasis Sąjūdžio Kėdainių iniciatyvinės grupės steigiamasis susirinkimas.

1991 metų sausio 13 d. sovietinės kariuomenės agresijos metu Vilniuje žuvo du kėdainiškiai: Alvydas Kanapinskas ir Vytautas Koncevičius.

Krašto ekonominiai santykiai ir nuosavybės formos pasikeitė 1990 metais kovo 11 d., atkūrus Lietuvos nepriklausomybę.

1993 metais iš Kėdainių pasitraukė sovietų kariuomenė.