XVIII a. pradžioje Kėdainius nusiaubė Šiaurės karas. 1701 ir 1704 metais miestas buvo apsuptas švedų kariuomenės. Per 1704 metų apsiaustį švedai sugriovė Radvilų rūmus, kuriuose jų pirmtakai pasirašė garsiąją Lietuvos pasidavimo Švedijai uniją.

1709-1711 metais Kėdainiuose siautėjo maras. Per jį išmirė daug miesto gyventojų, kurių didesnę daugumą sudarė evangelikai reformatai ir evangelikai liuteronai. Sumenkus evangelikų bendruomenėms, Kėdainiuose pradėjo kurtis vienuoliai katalikai: 1709 metais įsikūrė karmelitų ordino vienuoliai, nuo 1724 metų pradėjo veikti jėzuitų ordino vienuolių misija. Vienuolių kūrimasis protestantiškame mieste sukėlė didelį miesto senbuvių nepasitenkinimą ir net priešpriešą. Konfesinis konfliktas peraugo į tarpvalstybinį: kėdainiškius evangelikus reformatus palaikė Prūsijos karalius Frydrichas I, pagrasinęs imtis atitinkamų veiksmų prieš Karaliaučiuje įsikūrusius jėzuitus.

Vienuolių veikla kurį laiką Kėdainiuose buvo pristabdyta. Tačiau 1731 metais Kėdainių savininku tapus Radvilų giminės katalikiškosios Nesvyžiaus šakos atstovui Jeronimui Florijonui Radvilai, katalikai Kėdainiuose įsigalėjo galutinai. Vienuoliai karmelitai pačiame miesto centre  pastatė medinę Švč. Mergelės Marijos Aukojimo bažnyčią, prie jos įkūrė vienuolyną ir įsteigė naują parapiją.

XVIII a. pradžioje Kėdainiuose išaugo žydų bendruomenė. Jos rabinai buvo kilę iš garsios Europoje Kancenelenbogenų giminės, garsėjo kaip geri Talmudo aiškintojai. Mieste gyveno vyriausieji Žemaitijos rabinai, veikė rabinų mokykla, bendruomenė turėjo dvi sinagogas. 1727 metais studijuoti Talmudą į Kėdainius atvyko septynerių metų vilnietis Elijahu ben Solomonas Zalmanas, vėliau visame pasaulyje išgarsėjęs kaip Vilniaus Gaonas. Jaunasis Elijahu vedė vietinę merginą vardu Chana, kurį laiką gyveno uošvių namuose. Apkeliavęs Europą, bet likęs gyventi Vilniuje, Gaonas Elijahu nenutraukė ryšių su savo jaunystės miestu.

XVIII a. viduryje Kėdainiuose pagausėjo gyventojų, padaugėjo pirklių ir matininkų. 1765 metais mieste buvo apie 300 namų,  gyveno per 2 500 gyventojų. Kėdainiai (po Vilniaus bei Kauno) kartu su Raseiniais priklausė antrajai LDK miestų kategorijai.

XVIII a. pabaigoje žlugus Abiejų Tautų Respublikai, Kėdainiai, kaip ir kiti Lietuvos miestai neteko savivaldos. 1795 metais rusų armijos generolo A. Tormasovo nurodymu buvo panaikintas miesto magistratas. Vietoj magistrato carinė valdžia paskyrė teisėją ir asesorių, kurie turėjo spręsti visų tikybų ir tautybių gyventojų bylas. Vis tik savivalda Kėdainiuose miesto savininko kunigaikščio Dominyko Jeronimo Radvilos rūpesčiu iš dalies buvo atkurta. Kunigaikščio nurodymu miestiečiams leista išsirinkti 5 asmenis, kurie privalėjo vykdyti kunigaikščio administracijos funkcijas.